一文表达出来 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰人临床审计师研究成果所的 van Zeijl 未来会对卵巢癌的（从新）特别设计病患来进行了系统研究成果成果，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

拉丁美洲每年有数万人死于卵巢癌，其发病所部仍快速增长增长，现今 IIa-c 期和 III 期病患者的 5 年存活所部分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病患者的 1 年存活所部为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患者，外科手术仍是病患的基石，但无论如何基础上术式，实际上采用外科手术都很难再进一步提较高存活所部，必须借助特别设计病患方法。

系统特异性病患和病原体疗法已被声称有效，研究成果者检索了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可切除卵巢癌的系统性 II/III 期临床，以审计师（从新）特别设计病患对预防性卵巢癌的。

特别设计病患

特别设计病患的临床主要集之中在转到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年存活所部 ≤ 50% 的 III 期术后的病患者，部分临床针对预防性 II 期病患者或 IV 期病患者。病患方式除此以外低静脉注射、病原体病患、生长遗传物质、接种、防 CTLA-4 特异性、防 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 依赖性剂（请注意布 1）。

布 1 卵巢癌系统病患的拓展

1． 低静脉注射

尽管质子转化成所部仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转到性卵巢癌的标准病患方案，之中位穴居为 5.6～11 月底。由于既往研究成果样本量较不及，DTIC 和 MTIC 的还有待再进一步研究成果。

2． 病原体病患

病原体疗法是通过发挥作用以病患者病原体系统、减弱病原体此番来对防乳腺癌，运用以前景很好。由于卵巢癌是病原体原性最强的乳腺癌之一，近数十年该应该用研究成果最常， 1995 年生长遗传物质 a（IFNa）被许可用以特别设计病患，2011 年开始病原体检查点依赖性剂慢慢地式微，这些病原体疗法有更较高的质子转化成所部、较长的盖因穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 生长遗传物质

IFNa 病患末期卵巢癌的效果并未得到声称，FDA 许可 IFNa 用以特别设计病患是基于 1995 新泽西州东部协作组的一项随机对应 次测试（RCT），该次测试推断较高静脉注射 IFNa 必需较长无复发穴居（RFS）和 OS，但该研究成果的样本量相对于较不及（n = 280）且研究成果推断口服口服很强。在此之后的 RCTs 和其他研究成果都仍未声称 IFNa 能较长远期无转到穴居（DMFS）和 OS。

该口服存有争议的另一个理由就是其轻微的口服发挥作用轻微提高了病患者的穴居恒星质量。未来研究成果应该致力辨别给与于 IFN 病患的亚组人群，以不必要无获益人群放弃不必要的病患。现今发现聚乙二醇（IFN-a-2b）无论如何能较长 IIb/III-N1 期和溃疡型病患者的 RFS 和 DMFS。

表 1 早就来进行或已启动的预防性卵巢癌特别设计病患的 III 期临床

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b对应检视性研究成果起始站OS, RFS, QoL, 口服稳定椭圆形态R启动短时间20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹唑

对应1年较高静脉注射分拆IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 口服

稳定椭圆形态

C

启动短时间

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹唑

对应

治疗法

起始站

OS, RFS, QoL, 口服

稳定椭圆形态

F

启动短时间

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母唑

对应

1 年较高静脉注射分拆 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 口服

稳定椭圆形态

R

启动短时间

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母唑

对应

治疗法

起始站

OS, RFS

稳定椭圆形态

R

启动短时间

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹唑和治疗法转换纳武唑

对应

1 年纳武唑和治疗法转换伊匹唑

起始站

OS, RFS

稳定椭圆形态

C

启动短时间

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

对应

治疗法

起始站

OS, RFS, QoL, 可靠性

稳定椭圆形态

C

启动短时间

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

妥善处理

1 年达拉菲尼或曲美替尼

对应

治疗法

起始站

OS, RFS, 可靠性

稳定椭圆形态

C

启动短时间

2018

附注

R-招募，C-关闭，F-启动，PEG-聚乙二醇转化成，IFN-生长遗传物质，

OS-总穴居，RFS-无复发穴居，QoL-穴居病患

2) 接种

卵巢癌接种可抑制间歇性的病原体质子转化成以企布转到。卵巢癌蛋白强调多种相异的系统性病原体，最理想的接种是能包含所有系统性病原体外病原体递呈蛋白（APC）辨别并抑制充分的病原体此番。早期病原体系统性和抑制的病原体依赖性相对于较差，此时接种不太可能更好地发挥发挥作用。

透过complex蛋白造成的接种是典型的个体转化成病患，但提纯这些接种费时很长，这给同种当是接种的运用以留下了室内空间。既往临床推断现今的同种当是接种的欠佳，有些甚至不太可能危害，而complex接种前景很好，2014 年 Wilgenhof 等透过complex树突椭圆形蛋白（DC）病患 III/IV 期术后病患者，6.4 年之中位随访期过后有 1/3 病患者盖因穴居且超过 50% 的病患者存活。

3) 防 CTLA-4 特异性

蛋白口服 T 蛋白系统性病原体 4（CTLA-4）是病原体检查点特异性依赖性剂，CTLA-4 建构 APC 能依赖性 T 蛋白功能，进而巩固病患者自身的病原体质子转化成。伊匹唑可以阻塞 CTLA-4 发挥作用，加强 T 蛋白活转化成和增殖。临床医师必须警惕伊匹唑的过敏反应，最常见的不良质子转化成除此以外消转化成不良、结肠炎、内分泌系统副质子转化成（如外周机能减退、甲椭圆形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度劳累。

2010～2011 年两项安慰剂 III 期 RCTs 外推断伊匹唑明显提较高 III-IV 期病患者之中位 OS，28.5% 的病患者病因得到了压制。因此拉丁美洲酒类该委员会（EMA）于 2011 年许可伊匹唑用以 III 和 IV 期不能切除卵巢癌病患者的病患。现今有数项临床仍在来进行，以研究成果相异静脉注射伊匹唑针对相异已确定病患者的。

4) 防 PD-1 特异性

程序性被害蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是蛋白表面的 T 蛋白共依赖性特异性。经常性民间组织之中 PD-1 与其配体 PD-L1 建构后必需依赖性过度的病原体此番，维持病原体耐受。卵巢癌蛋白强调 PD-L1 必需依赖性 T 蛋白活转化成和增殖，防 PD-1 特异性必需阻塞这一发挥作用。

相比较伊匹唑，防 PD-1 特异性的过敏反应较不及发生但口服相当，主要的过敏反应除此以外消转化成不良、结肠炎、乳腺癌甚至脑肿瘤、内分泌病因、肾炎、青光眼减退以及红肿、瘙痒症等皮仰口服质子转化成。

2015 年 EMA 许可防 PD-1 特异性纳武唑和帕母唑用以病患不能切除的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，月 FDA 许可联合运用以纳武唑和伊匹唑病患末期卵巢癌。研究成果声称纳武唑明显提较高 BRAF 野生型病患者的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项系统性临床比较防 PD-1 特异性与防 CTLA-4 特异性或 IFNa 的，以及防 PD-1 特异性用以可切除末期卵巢癌病患者的，现今次测试仍在来进行。

5) BRAF 和 MEK 依赖性剂

约 50% 的卵巢癌病患者存有 BRAF 基因型，基因型与日照有关。发挥作用以的苏氨酸还原酶 BRAF 通过发挥作用以丝裂原活转化成蛋白还原酶（MAPK）自营在凋亡之中发挥极为重要发挥作用，而 MEK 是 MAPK 自营下游的代谢物还原酶。

研究成果推断 BRAF 依赖性剂威罗菲尼和达拉菲尼必需所致 III-IV 期 BRAF 基因型的病患者造成强烈的此番，但 6～8 月底后病患者会出现致病和病因成效，这种致病部分是由于 BRAF 再发挥作用以或 MEK 基因型（请注意布 2）。

联合运用以 BRAF 依赖性剂和 MEK 依赖性剂必需较长 PFS 和 OS，增高质子转化成所部。常见的口服副质子转化成除此以外黄疸、劳累、神经性、恶心和消转化成不良，BRAF 依赖性剂还能所致仰损害，如红肿、光敏、过度角转化成，甚至皮仰。

布 2 BRAF 依赖性剂发生致病的原理

从新特别设计病患

从新特别设计病患不仅能加强实质上的结节病，还能提较高外科手术切除所部和局部压制所部，其必需通过监测质子转化成和术后病理来进行审计师，对从新特别设计病患不此番的病患者可以改用更合适的妥善处理。预防性卵巢癌的从新特别设计病患还处在早期阶段，以病原体病患为主，除此以外生长遗传物质、防 CTLA-4 特异性、防 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 依赖性剂、T-VEC，系统性临床仍在来进行之中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被许可用以病患末期卵巢癌。T-VEC 必需在蛋白之中复制并刺激这些蛋白造成粒蛋白-巨噬蛋白多摩市刺激遗传物质（GM-CSF），当这些蛋白聚合时 GM-CSF 被释放。）

小结

（从新）特别设计病患在末期卵巢癌的很好引起了最常的注意，大家都在翘首期待 III 期临床的可验证结果，鉴于前期次测试检视到的不良意外事件轻微影响病患者生活恒星质量，在注意 RFS 和 OS 的同时，也要重视穴居恒星质量的审计师。

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编辑： 汪宇慧